A eficacia da pioglitazona no tratamento de pacientes con diabetes tipo 2

Palabras clave: diabetes, hiperglicemia, illotes de Langerhans, hepatotoxicidade, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, Baeta

O mecanismo clave da patoxénese da diabetes tipo 2 é a resistencia á insulina (IR), que leva non só a hiperglicemia, senón que provoca factores de risco para o desenvolvemento de enfermidades cardiovasculares como a hipertensión arterial e a dislipidemia. Neste sentido, a creación e uso no tratamento de pacientes con drogas que afectan directamente a IR é unha dirección prometedora no tratamento desta enfermidade grave.

Dende 1996, no tratamento de pacientes con diabetes tipo 2, utilizouse unha nova clase de fármacos, combinada polo mecanismo da súa acción nun grupo de tiazolidinediones (TZD) ou sensibilizadores á insulina (ciglitazona, rosiglitazona, darglitazona, troglitazona, pioglitazona, anglitazona), a principal acción da que está dirixida a aumentar a sensibilidade. tecidos á insulina. A pesar das numerosas publicacións da década dos 80-90 do século pasado dedicadas ao estudo preclínico da seguridade e eficacia destes compostos, só tres medicamentos deste grupo foron introducidos posteriormente na práctica clínica: troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona. Por desgraza, posteriormente a troglitazona foi prohibida para o seu uso debido á hepatotoxicidade manifestada durante un uso prolongado.

Actualmente, úsanse dous fármacos do grupo TZD: a pioglitazona e a rosiglitazona.

O mecanismo de acción de tiazolidinediones

O principal efecto terapéutico do TZD na diabetes tipo 2 é reducir a resistencia á insulina aumentando a sensibilidade dos tecidos periféricos á insulina.

A resistencia á insulina (IR) aparece moito antes da manifestación clínica da diabetes tipo 2. A reducida sensibilidade das células graxas ao efecto antilipolítico da insulina leva a un aumento crónico no contido de ácidos graxos libres (FFA) no plasma sanguíneo. Os FFAs, á súa vez, aumentan a resistencia á insulina a nivel do fígado e do tecido muscular, o que leva a un aumento da gluconeoxénese e unha diminución da glicosa por estes tecidos. En tales condicións, as células graxas producen un exceso de citocinas (factor de necrose tumoral a - TNF-a), interleucina (IL-6 e resistina), que agravan a resistencia á insulina existente e estimulan a ateroxénese. A produción de células graxas doutra citocina - a adiponectina, que aumenta a sensibilidade dos tecidos á insulina, redúcese.

Os Thiazolidinediones son agonistas de alta afinidade dos receptores nucleares activados polo proliferador de peroxisomas - PPARg (receptor activado por proliferadores do peroxisoma), que pertencen á familia de factores de transcrición que controlan a expresión de xenes que regulan o metabolismo de carbohidratos e lípidos no tecido adiposo e muscular. Coñécense varias isoformas PPAR: PPARa, PPARg (subtipos 1, 2) e PPARb / PPARd. PPARa, PPARg e PPARd, que desempeñan un papel importante na regulación da adipoxénese e IR. O xene PPARγ en varios mamíferos, incluídos humanos, está situado no 3º cromosoma (locus 3p25). O receptor PPARg exprésase principalmente en células de graxa e monocitos, menos no músculo esquelético, fígado e riles. O papel máis significativo do PPARg é a diferenciación das células do tecido adiposo. Os agonistas do PPARg (TZD) fornecen a formación de pequenos adipocitos máis sensibles á insulina, que absorben activamente FFA e regulan a deposición predominante de graxa no tecido graxo subcutáneo e non visceral (3). Ademais, a activación de PPARg leva a unha maior expresión e translocación de transportadores de glicosa (GLUT-1 e GLUT-4) á membrana celular, que permiten transportar a glicosa ao fígado e ás células musculares e reducir así a glicemia. Baixo a influencia de agonistas de PPARg, a produción de TNF-a diminúe e a expresión de adiponectina aumenta, o que tamén aumenta a sensibilidade dos tecidos periféricos á insulina (4).

Así, as tiazolidinediones melloran principalmente a sensibilidade dos tecidos á insulina, que se manifesta por unha diminución da gluconeoxénese no fígado, inhibición da lipólise no tecido adiposo, unha diminución da concentración de FFA no sangue e unha mellora na utilización da glicosa nos músculos (figura 1).

As Thiazoldinediones non estimulan directamente a secreción de insulina. Non obstante, unha diminución da glicosa e da FFA no sangue ao tomar TZD reduce os efectos lipícidos e glicósicos sobre células b e tecidos periféricos e, co paso do tempo, conduce á mellora da secreción de insulina polas células b (5). Estudos de Miyazaki Y. (2002) e Wallace T.M. (2004), demostrouse o efecto positivo directo da TZD sobre a actividade funcional das células b en forma de diminución da apoptose e un aumento da súa proliferación (6, 7). Nun estudo de Diani A.R. (2004) demostrouse que a administración de pioglitazona a animais de laboratorio con diabetes tipo 2 contribuíu á preservación da estrutura dos illotes de Langerhans (8).

A diminución da resistencia á insulina baixo a influencia da pioglitazona confirmouse convincentemente nun estudo clínico ao avaliar o modelo de homeostase NOMA (9). Kawamori R. (1998) mostrou unha mellora na captación de glicosa dos tecidos periféricos fronte a unha dose de pioglitazona de doce semanas a unha dose de 30 mg / día. en comparación co placebo (1,0 mg / kg × min. vs. 0,4 mg / kg × min, p = 0,003) (10). Un estudo de Benett S.M. et al. (2004), demostrou que cando se usou TZD (rosiglitazona) durante 12 semanas en individuos con tolerancia á glucosa deteriorada, o índice de sensibilidade á insulina aumentou un 24,3%, mentres que no contexto do placebo, diminuíu en 18, 3% (11). Nun estudo de TRIPOD controlado con placebo, estudouse o efecto da troglitazona sobre o risco de diabetes tipo 2 en mulleres latinoamericanas con antecedentes de diabetes gestacional (12). Os resultados do traballo confirmaron que no futuro o risco relativo de desenvolver diabete tipo 2 nesta categoría de pacientes redúcese nun 55%. Cómpre salientar que a incidencia de diabetes tipo 2 ao ano fronte á troglitazona foi do 5,4% fronte ao 12,1% fronte ao placebo. Nun estudo aberto PIPOD, que foi a continuación do estudo TRIPOD, a pioglitazona asociouse tamén cun risco reducido de desenvolver diabetes tipo 2 (a frecuencia de casos recentemente diagnosticados de diabetes tipo 2 foi do 4,6% ao ano) (13).

Efecto que reduce a azucre da pioglitazona

Numerosos estudos sobre o uso clínico da pioglitazona demostraron a súa eficacia no tratamento de pacientes con diabetes tipo 2.

Os resultados de estudos controlados con placebo multicéntricos demostraron que a pioglitazona reduce eficazmente a glicemia tanto en monoterapia como en combinación con outros fármacos hipoglicémicos orais, en particular con metformina e derivados da sulfonilurea amplamente empregados no tratamento de pacientes con diabetes tipo 2 (14, 15, 16, 17).

Desde febreiro de 2008, non se recomenda outro TZD, rosiglitazona, en combinación con insulina debido ao posible risco de insuficiencia cardíaca conxestiva. Neste sentido, a posición actual dos principais diabetólogos nos EUA e Europa, reflectida na "Declaración de consenso da American Diabetes Association e da European Association for the Study of Diabetes" para o ano en curso, é algo inesperada, porque permite o uso combinado de insulina e pioglitazona. Obviamente, tal afirmación está baseada en datos de estudos clínicos serios. Así, un estudo de dobre cego, aleatorizado, controlado con placebo realizado por Matoo V. en 2005 con 289 pacientes con diabetes tipo 2 demostrou que a adición de pioglitazona á insulina terapia leva a unha diminución significativa da hemoglobina glicada (HbA1c) e da glicemia en xaxún (18) . Non obstante, resulta alarmante que, no contexto da terapia combinada en pacientes, os episodios de hipoglucemia se observasen significativamente máis a miúdo. Ademais, o aumento do peso corporal no fondo da monoterapia con insulina foi menor que cando se combinou con pioglitazona (0,2 kg fronte a 4,05 kg). Ao mesmo tempo, a combinación de pioglitazona e insulina estivo acompañada de dinámicas positivas no espectro dos lípidos sanguíneos e niveis de marcadores de risco cardiovascular (PAI-1, CRP). A curta duración deste estudo (6 meses) non permitiu unha análise dos resultados cardiovasculares. Dado un certo risco de desenvolver insuficiencia cardíaca conxestiva cunha combinación de rosiglitazona e insulina, na nosa práctica non nos arriscamos a combinar esta última con pioglitazona ata obter información fiable sobre a seguridade completa deste tipo de tratamento.

O efecto da pioglitazona sobre os factores de risco de enfermidades cardiovasculares

Ademais do efecto hipoglucémico, a TZD tamén pode ter un efecto positivo en varios factores de risco para o desenvolvemento de enfermidades cardiovasculares. De especial importancia é o efecto das drogas no espectro lipídico do sangue. En varios estudos realizados nos últimos anos, demostrouse que a pioglitazona ten un efecto beneficioso nos niveis de lípidos. Así, a investigación realizada por Goldberg R.B. (2005) e Dogrell S.A. (2008) demostrou que a pioglitazona reduce os triglicéridos (19, 20). Ademais, a pioglitazona aumenta o nivel de fracción antiheterogénica de colesterol lipoproteínas de alta densidade (HDL). Estes datos son consistentes cos resultados do estudo Proactivo (PROGRAMA pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events), no que participaron 5238 pacientes con diabetes tipo 2 e antecedentes de complicacións macrovasculares en 3 anos. A combinación de pioglitazona con axentes dietéticos e hipoglicémicos orais durante 3 anos de observación levou a un aumento do 9% nos niveis de HDL e unha diminución do 13% nos triglicéridos en comparación co inicial. A mortalidade global diminuíu significativamente o risco de desenvolver un infarto de miocardio non fatal e un accidente cerebrovascular agudo co uso de pioglitazona. A probabilidade global destes eventos en individuos que reciben pioglitazona diminuíu un 16%.

Os resultados do estudo CHICAGO (2006) e o traballo realizado por Langenfeld M.R. et al. (2005) (21), demostrou que coa administración da pioglitazona, o grosor da parede vascular diminúe e, polo tanto, o desenvolvemento da aterosclerose diminúe. Un estudo experimental de Nesto R. (2004) indica unha mellora nos procesos de remodelación do ventrículo esquerdo e recuperación despois da isquemia e reperfusión co uso de TZD (22). Por desgraza, non se estudou o efecto destes cambios morfolóxicos positivos nos resultados cardiovasculares a longo prazo, o que sen dúbida reduce a súa importancia clínica.

Posibles efectos secundarios da pioglitazona

En todos os estudos clínicos, a pioglitazona, así como outras TZD, estiveron acompañadas dun aumento do peso corporal en 0,5-3,7 kg, especialmente nos primeiros 6 meses de tratamento. Posteriormente, o peso dos pacientes estabilizouse.

Por suposto, o aumento de peso é un efecto secundario moi indesexable de calquera fármaco no tratamento de pacientes con diabetes tipo 2, porque a gran maioría dos pacientes teñen obesidade ou sobrepeso. Non obstante, é importante salientar que a inxestión de pioglitazona vai acompañada, principalmente, dun aumento do volume de graxa subcutánea, mentres que a cantidade de graxa visceral en pacientes que reciben TZD diminúe. Noutras palabras, a pesar do aumento de peso ao tomar pioglitazona, o risco de desenvolver e / ou progresar enfermidades cardiovasculares non aumenta (23). É importante notar que o grao de aumento do peso corporal correlaciona directamente coa terapia concomitante de redución de azucre, i.e. O aumento de peso é maior en pacientes que reciben unha combinación de TZD con insulina ou sulfonilureas e menor con metformina.

No contexto do tratamento con pioglitazona, o 3-15% dos pacientes experimentan retención de líquidos, cuxas causas non se entenden completamente. Así, hai un punto de vista de que como resultado dunha diminución da excreción de sodio e un aumento da retención de fluídos, prodúcese un aumento do volume de sangue que circula. Ademais, a TZD pode contribuír á vasodilatación arterial co posterior aumento do volume de fluído extracelular (22). Con este efecto secundario da TZD está asociada a insuficiencia cardíaca conxestiva. Así, nun estudo PROactivo a gran escala, a frecuencia de casos recentemente diagnosticados de insuficiencia cardíaca conxestiva con terapia con pioglitazona foi significativamente maior que co placebo (11% vs 8%, p 7% tres meses despois do inicio da terapia hipoglucémica é o motivo de prescribir polo menos unha combinación de hipoglucemias. terapia

A eficacia da pioglitazona, así como doutras TZD, avalíase polo nivel de HbA1c. A adecuación da dose e a eficacia doutros fármacos que reducen o azucre que actúan para suprimir a gluconeoxénese ou para estimular a secreción de insulina polas nosas propias células b poden determinarse claramente pola dinámica positiva da glicemia basal ou posprandial. A TZD, reducindo gradualmente a resistencia á insulina, non ten un efecto hipoglucémico tan rápido, que é fácil de avaliar co autocontrol no fogar. Neste sentido, os pacientes que reciben pioglitazona necesitan especialmente o control de HbA1c polo menos unha vez cada tres meses. A falta de consecución dos valores glicados obxectivo (HbA1c)