Biosíntese de colesterol e a súa bioquímica - Diabetes
Sen dúbida, o colesterol é o lípido máis coñecido para o gran público; é notorio debido á alta correlación entre o colesterol alto no sangue e a frecuencia das enfermidades cardiovasculares humanas. Prestouse menos atención ao papel crucial do colesterol como compoñente das membranas celulares e como precursor das hormonas esteroides e dos ácidos biliares. O colesterol é necesario para moitos animais, incluídos humanos, pero a súa presenza nos alimentos dos mamíferos é opcional: as propias células do corpo poden sintetizala a partir de simples precursores.
A estrutura deste composto de 27 carbonos suxire unha vía complexa para a súa biosíntese, pero todos os seus átomos de carbono son proporcionados por un único precursor - o acetato. Bloques de isopreno os intermedios máis importantes do acetato ao colesterol, son os precursores de moitos lípidos naturais e os mecanismos polos que se polimerizan os bloques de isopreno son similares en todas as vías metabólicas.
Comezamos examinando as etapas principais da vía da biosíntese de colesterol a partir de acetato, para logo falar do transporte de colesterol a través do torrente sanguíneo, a súa absorción por células, a regulación normal da síntese de colesterol e a regulación en casos de absorción ou transporte deteriorados. Despois miramos outras substancias que proveñen do colesterol, como os ácidos biliares e as hormonas esteroides. Finalmente, unha descrición das vías biosintéticas para a formación de moitos compostos - derivados de bloques de isopreno, nos que hai fases iniciais comúns con síntese de colesterol, ilustrará a extraordinaria versatilidade da condensación de isoprenoides na biosíntese.
O colesterol prodúcese a partir de acetil-CoA en catro etapas
O colesterol, do mesmo xeito que os ácidos graxos de cadea longa, está feito de acetil-CoA, pero o patrón de montaxe é completamente diferente. Nos primeiros experimentos, engadiuse acetato marcado con 14 C, tanto no átomo de carbono metilo ou carboxilo ao alimento animal. A partir da distribución da etiqueta no colesterol illado de dous grupos de animais (Fig. 21-32), describíronse as etapas enzimáticas da biosíntese do colesterol.
Fig. 21-32. Fonte de átomos de carbono do colesterol. Identificado durante experimentos usando acetato radioactivo rotulado con carbono metilico (negro) ou carbono carboxilo (vermello). Na estrutura condensada, os aneis denomínanse coas letras A a D.
A síntese ten lugar en catro etapas, como se mostra na fig. 21-33: (1) a condensación de tres residuos de acetato para formar un intermediario de seis carbonos de mevalonato, (2) a conversión de mevalonato en bloques de isopreno activado, (3) a polimerización de seis unidades de isopreno de cinco carbonos para formar un squaleno lineal de 30 carbonos, (4) ciclización do squaleno para formar catro aneis do núcleo esteroide, seguido dunha serie de cambios (oxidación, eliminación ou migración de grupos metilo) coa formación de colesterol.
Fig. 21-33. Cadro xeralizado da biosíntese do colesterol. No texto explícanse catro etapas de síntese. Os bloques de isopreno en squalene están marcados por liñas vermellas.
Etapa (1). Síntese de mevalonato a partir de acetato. A primeira etapa da biosíntese do colesterol leva á formación dun produto intermedio mevalonar (Fig. 21-34). As dúas moléculas de acetil CoA se condensan para dar o acetoacetilo CoA, que se condensa coa terceira molécula de acetil CoA para formar un composto de seis carbonos β-hidroxi-β-metilglutarilo-CoA (HM G -CoA). Estas dúas primeiras reaccións catalízanse tiolase e NM G -CoA sintase, respectivamente. Citosólico NM G-CoA sintase Esta vía metabólica difire da isoenzima mitocondrial, que cataliza a síntese de NM G -CoA durante a formación de corpos cetonas (ver Fig. 17-18).
Fig. 21-34. A formación de mevalonato a partir de acetil-CoA. A fonte de mevalonato de C-1 e C-2 de acetil-CoA resalta de cor rosa.
A terceira reacción limita a velocidade de todo o proceso. Nela, NM G -CoA redúcese a mevalonado, para o que cada unha das dúas moléculas de NА D PH proporciona dous electróns. HMG-CoA reductasa - proteína integral de membrana de ER lisa, serve, como veremos máis adiante, como principal punto de regulación da vía metabólica da formación do colesterol.
Etapa (2). A conversión do mevalonato en dous isopreno activado. Na seguinte etapa de síntese de colesterol, tres grupos fosfatos transfírense das moléculas de ATP ao mevalonado (Fig. 21-35). O fosfato unido ao grupo hidroxilo no mevalonato de C-3 no intermedio 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato é un bo grupo que sae, no seguinte paso saen ambos estes fosfatos e o grupo carboxilo adxacente, formando un dobre enlace no produto de cinco carbonos ∆ 3 -isopentenil pirofosfato. Este é o primeiro dos isoprenos activados: os principais participantes na síntese do colesterol. A isomerización do is 3-isopentenilpirofosfato dá un segundo isopreno activado pirofosfato dimetilalilo. A síntese de isopentenil pirofosfato no citoplasma das células vexetais prodúcese segundo o camiño descrito aquí. Non obstante, os cloroplastos vexetais e moitas bacterias usan unha vía independente do mevalonato. Esta ruta alternativa non se atopa nos animais, polo que resulta atractiva á hora de crear novos antibióticos.
Fig. 21-35. Conversión de mevalonato en bloques de isopreno activados. As seis unidades activadas combínanse para formar squaleno (ver figura 21-36). Os grupos saíntes de 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato destacan de cor rosa. Entre parénteses cadradas é un hipotético intermedio.
Etapa (3). Condensación de seis unidades de isopreno activadas para formar squaleno. O isofentenil pirofosfato e dimetilalilo pirofosfato agora están a condensación cabeza a cola, na que se move un grupo pirofosfato e unha cadea de 10 carbonos - pirofosfato de xeranilo (Fig. 21-36). (O pirofosfato achégase á cabeza.) O pirofosfato de xeranilo sofre a seguinte condensación cabeza a cola con pirofosfato de isopentenilo, e fórmase un intermedio de 15 carbonos pirofosfato de farnesilo. Finalmente, as dúas moléculas de pirofosfato de farnesilo combinan "cabeza a cabeza", elimínanse os dous grupos fosfatos. squaleno.
Fig. 21-36. Formación de squaleno. Unha estrutura de squalene que contén 30 átomos de carbono prodúcese durante sucesivas condensacións activadas por bloques de isopreno (cinco carbonos).
Os nomes comúns para estes intermediarios proveñen dos nomes das fontes das que foron illados por primeira vez. O geraniol, un compoñente do aceite de rosa, ten un sabor de xeranio e o farnesol, atopado nas cores da acacia farnesa, ten un aroma de lirio do val. Moitos olores de plantas naturais pertencen a compostos construídos a partir de bloques de isopreno. O squaleno, primeiro illado do fígado de tiburón (especie Squalus), consta de 30 átomos de carbono: 24 átomos na cadea principal e seis átomos nos substituídos metálicos.
Etapa (4). Transformación do squalene en catro aneis dun núcleo esteroide. Na fig. 21-37 vese claramente que a estrutura da cadea squalena, e os esteroles - cíclicos. Todos os esteroles teñen catro aneis condensados que forman o núcleo esteroide, e todos eles son alcohois cun grupo hidroxilo no átomo C-3, de aí o nome inglés sterol. En acción monooxixenase squaleno Engádese un átomo de osíxeno de O ao extremo da cadea squalena 2 e fórmase un epóxido. Este encima é outra oxidasa de función mixta (engade 21-1), o NADPH reduce outro átomo de osíxeno a partir de O 2 a H2 O. Ligazóns dobres de produto squaleno-2,3-epóxido disposto para que unha reacción notablemente consistente poida converter unha cadea de epóxido de squaleno nunha estrutura cíclica. Nas células animais, esta ciclización leva á formación de lanosterol que contén catro aneis característicos do núcleo esteroide. Como resultado, o lanosterol convértese en colesterol a través dunha serie de aproximadamente 20 reaccións, o que inclúe a migración dalgúns grupos de metais e a eliminación doutros. A descrición deste sorprendente camiño de biosíntese, un dos máis difíciles entre os coñecidos, fíxoa Conrad Bloch, Theodore Linen, John Cornfort e George Popiak a finais dos anos cincuenta.
Fig. 21-37. O peche do anel converte o squalene lineal nun núcleo de esteroides condensado. A primeira etapa está catalizada por unha oxidasa con función mixta (monooxixenase), cuxo cosubstrato é N AD PH. O produto é un epóxido, que na seguinte etapa se cicla para formar un núcleo de esteroides. O produto final destas reaccións nas células animais é o colesterol; noutros organismos fórmanse esteroles lixeiramente diferentes a el.
O colesterol é un esterol característico das células animais, plantas, fungos e protistas producen outros esteroles moi similares.
Empregan a mesma vía de síntese para o squaleno-2,3-epóxido, pero logo as vías diverxen lixeiramente e fórmanse outros esteroles, como o sigmasterol en moitas plantas e o ergosterol nos fungos (Fig. 21-37).
Exemplo 21-1 Costes de enerxía para a síntese de squalene
Cales son os custos de enerxía (expresados como moléculas de ATP) para a síntese dunha molécula de squaleno?
Solución. Na síntese de squaleno a partir de acetil-CoA, o ATP pásase só na fase en que o mevalonato se converte nun precursor activado de isopreno de squaleno. Son necesarias seis moléculas de isopreno activadas para construír unha molécula de squaleno e necesítanse tres moléculas de ATP para producir cada molécula activada. En total, invístense 18 moléculas de ATP na síntese dunha molécula de squaleno.
Compostos de colesterol no corpo
Nos vertebrados sintetízanse no fígado grandes cantidades de colesterol. Algúns dos colesterol alí sintetizados incorpóranse ás membranas dos hepatocitos, pero se exporta principalmente nunha das súas tres formas: colesterol biliar (biliar), ácidos biliares ou ésteres de colesterol. Ácidos biliares e as súas sales son derivados hidrófilos do colesterol, que se sintetizan no fígado e contribúen á dixestión dos lípidos (ver Fig. 17-1). Ésteres de colesterol formado no fígado por acción acil-CoA-colesterol-aciltransferase (ACAT). Esta enzima cataliza a transferencia dun residuo de ácido graxo da coenzima A ao grupo hidroxilo do colesterol (Fig. 21-38), convertendo o colesterol nunha forma máis hidrofóbica. Os ésteres de colesterol en partículas de lipoproteínas secretadas son transportados a outros tecidos mediante colesterol ou almacenados no fígado.
Fig. 21-38. Síntese de ésteres de colesterol. A eterificación fai do colesterol unha forma aínda máis hidrofóbica para o almacenamento e o transporte.
O colesterol é necesario para todos os tecidos dun organismo animal en crecemento para a síntese de membranas, e algúns órganos (por exemplo, as glándulas suprarenais e as glándulas sexuais) usan o colesterol como precursor das hormonas esteroides (isto falaremos máis adiante). O colesterol tamén é un precursor da vitamina D (ver Figura 10-20, v. 1).
O colesterol e outros lípidos levan lipoproteínas plasmáticas
Os ésteres de colesterol e colesterol, como os triacilgliceroles e os fosfolípidos, son practicamente insolubles en auga, non obstante, deben pasar do tecido no que foron sintetizados aos tecidos onde serán almacenados ou consumidos. Son transportados polo torrente sanguíneo en forma de lipoproteínas do plasma sanguíneo - complexos macromoleculares de proteínas transportadoras específicas (apolipoproteínas) con fosfolípidos, colesterol, ésteres de colesterol e triacilgliceroles presentes nestes complexos en varias combinacións.
As apolipoproteínas ("apo" refírense á propia proteína sen lípidos) combinadas con lípidos para formar varias fraccións de partículas de lipoproteínas - complexos esféricos con lípidos hidrófobos no centro e cadeas de aminoácidos hidrófilos na superficie (Fig. 21-39, a). Con varias combinacións de lípidos e proteínas, fórmanse partículas de diferentes densidades - desde chilomicronos ata lipoproteínas de alta densidade. Estas partículas pódense separar mediante ultracentrifugación (táboa 21-1) e observarse visualmente mediante microscopía electrónica (figura 21-39, b). Cada fracción de lipoproteínas realiza unha función específica, que está determinada polo lugar de síntese, composición de lípidos e contido de apolipoproteínas. Atopáronse polo menos 10 apolipoproteínas diferentes no plasma sanguíneo humano (táboa 21-2), que varían de tamaño, as reaccións con anticorpos específicos e a distribución característica en diferentes clases de lipoproteínas. Estes compoñentes proteicos actúan como substancias que sinalan que dirixen as lipoproteínas a tecidos específicos ou activan encimas que actúan sobre lipoproteínas.
Táboa 21-1. Lipoproteínas do plasma humano
Composición (fracción masiva,%)
r = 513.000). Unha partícula de LDL contén un núcleo de aproximadamente 1.500 moléculas de ésteres de colesterol, arredor do núcleo hai unha cuncha de 500 moléculas de colesterol, 800 moléculas de fosfolípidos e unha molécula de apoB-100. b - catro clases de lipoproteínas, visibles cun microscopio electrónico (despois da manifestación de negativo). En sentido horario, a partir da figura superior esquerda: chilomicronos - cun diámetro de 50 a 200 nm, PL O NP - de 28 a 70 nm, HDL - de 8 a 11 nm, e LDL - de 20 a 55 nm. As propiedades das lipoproteínas danse na táboa. 21-2.
Chilomicronos, referido na Sec. 17, traslada os triacilgliceroles dos alimentos do intestino a outros tecidos. Estas son as lipoproteínas máis grandes, teñen a menor densidade e o maior contido relativo de triacilgliceroles (ver Fig. 17-2). Os chilomicronos sintetízanse na ER das células epiteliais que forman o intestino delgado, logo móvense polo sistema linfático e entran no torrente sanguíneo pola vena subclaviana esquerda. As apolipoproteínas de Chomomicron conteñen apoB-48 (única para esta clase de lipoproteínas), apoE e apoC-II (táboa 21-2). AroC-II activa a lipoproteína lipase nos capilares do tecido adiposo, o corazón, o músculo esquelético e a glándula mamaria lactante, asegurando o fluxo de ácidos graxos libres a estes tecidos. Así, os chilomicrones transfiren os ácidos graxos dos alimentos aos tecidos, onde serán consumidos ou almacenados como combustible (Fig. 21-40). Os residuos de chilomicrón (liberados principalmente de triacilgliceroles, pero aínda con colesterol, apoE e apoB-48) son transportados polo fluxo sanguíneo ao fígado. No fígado, os receptores únense a apoE contido nos residuos de chilomicrón e median a súa absorción por endocitose. Nos hepatocitos, estes residuos liberan o colesterol que conteñen e son destruídos nos lisosomas.
Táboa 21-2. Apolipoproteínas de lipoproteínas do plasma humano
Función (se é coñecido)
Activa L CAT, interactúa co transportista ABC
Inhibe L CAT
Activa L CAT, transporte / eliminación de colesterol
Únese ao receptor de LDL
Chilomicronos, VLDL, HDL
Chilomicronos, VLDL, HDL
Chilomicronos, VLDL, HDL
Lanza a eliminación de residuos de VLDL e chilomicrón
Cando o alimento contén máis ácidos graxos dos que actualmente se pode usar como combustible, convértense en triacilgliceroles no fígado, que forman unha fracción con apolipoproteínas específicas Lipoproteínas de moi baixa densidade (VLDL). Os hidratos de carbono excesivos no fígado tamén se poden converter en triacilgliceroles e exportalos como VLDL (fig. 21-40, a).Ademais dos triacilgliceroles, a fracción VLDL contén unha certa cantidade de colesterol e ésteres de colesterol, así como apoB-100, apoC-1, apoC-II, apoC III e apoE (táboa 21-2). Estas lipoproteínas tamén son transportadas polo sangue do fígado ao músculo e ao tecido adiposo, onde, despois de que a lipoproteína lipase sexa activada por apo-C II, os ácidos graxos libres son liberados dos triacilgliceroles da fracción VLDL. Os adipocitos capturan ácidos graxos libres, convértenos de novo en triacilgliceroles, que se almacenan nestas células en forma de inclusións de lípidos (gotas), os miocitos, pola contra, oxidan ácidos graxos inmediatamente para xerar enerxía. A maioría dos residuos VLDL elimínanse da circulación por hepatocitos. A súa absorción, similar á absorción de chilomicronos, está mediada polos receptores e depende da presenza de apoE nos residuos de VLDL (descríbese no engadido 21-2, a relación entre apoE e a enfermidade de Alzheimer).
Fig. 21-40. As lipoproteínas e o transporte de lípidos e os lípidos son transportados polo torrente sanguíneo en forma de lipoproteínas, que se combinan en varias fraccións con funcións diferentes e composición diferente de proteínas e lípidos (tab. 21-1, 21-2) e corresponde á densidade destas fraccións. Os lípidos alimentarios agrúpanse en chilomicronos, a maioría dos triacilgliceroles contidos neles son liberados pola lipoproteína lipase en tecido adiposo e muscular dos capilares. Os residuos de chilomicrón (que conteñen principalmente proteína e colesterol) son capturados polos hepatocitos. Os lípidos endóxenos e o colesterol do fígado son entregados ao tecido adiposo e muscular baixo a forma de VLDL. A liberación de lípidos de VLDL (xunto coa perda dalgunhas apolipoproteínas) converte gradualmente VLDLP en LDL, que entrega o colesterol a tecidos extrahepáticos ou o devolve ao fígado. O fígado capta os restos de VLDL, LDL e os restos de chilomicrones por endocitose mediada por receptor. O exceso de colesterol nos tecidos extrahepáticos é transportado de volta ao fígado en forma de LDL. No fígado, parte do colesterol convértese en sales biliares. b - mostras de plasma sanguíneo tomadas despois da inanición (esquerda) e despois de comer alimentos cun alto contido de graxa (dereita). Os chilomicronos formados por comer alimentos graxos dan ao plasma unha semellanza externa co leite.
Coa perda de triacilgliceroles, unha porción de VLDL convértese en residuos de VLDL, tamén chamados lipoproteínas de densidade intermedia (VLDL), a eliminación adicional de triacilgliceroles de VLDL dá lipoproteínas de baixa densidade (LDL) (tab. 21-1). A fracción LDL, que é moi rica en colesterol e ésteres de colesterol, e tamén contén apoB-100, transfire o colesterol a tecidos extrahepáticos que transportan receptores específicos que recoñecen apoB-100 nas súas membranas plasmáticas. Estes receptores median a captación de colesterol e ésteres de colesterol (como se describe a continuación).
Complemento 21-2.Os alelos ApoE determinan a incidencia da enfermidade de Alzheimer
Na poboación humana, hai tres variantes coñecidas (tres alelos) do xene que codifica a apolipoproteína E. Dos alelos apoE en humanos, o alelo APOEZ é o máis común (aproximadamente o 78%), os alelos APOE4 e APOE2 son un 15 e 7%, respectivamente. O alelo APOE4 é especialmente característico das persoas con enfermidade de Alzheimer e esta relación permite predicir a aparición da enfermidade cunha alta probabilidade. As persoas que herdaron APOE4 teñen un alto risco de desenvolver unha enfermidade Alzheimer tardía. As persoas homocigotas para APOE4 teñen 16 veces máis probabilidades de desenvolver a enfermidade, a idade media de quen se enferma é duns 70 anos. Para as persoas que herdan dúas copias de AROEZ, pola contra, a idade media da enfermidade de Alzheimer supera os 90 anos.
Aínda non se sabe a base molecular para a asociación entre apoE4 e a enfermidade de Alzheimer. Ademais, aínda non está claro como pode afectar apoE4 ao crecemento de cordóns amiloides, que aparentemente son a causa raíz da enfermidade de Alzheimer (ver Fig. 4-31, v. 1). As suposicións céntranse no posible papel do apoE na estabilización da estrutura do citoesqueleto das neuronas. As proteínas apoE2 e apoEZ únense a varias proteínas asociadas a microtúbulos de neuronas, mentres apoE4 non se une. Isto pode acelerar a morte de neuronas. Sexa cal sexa este mecanismo, estas observacións dan a esperanza de ampliar a nosa comprensión das funcións biolóxicas das apolipoproteínas.
O cuarto tipo de lipoproteínas - lipoproteínas de alta densidade (HDL), esta fracción está formada no fígado e no intestino delgado en forma de pequenas partículas ricas en proteínas que conteñen relativamente pouco colesterol e completamente libres de ésteres de colesterol (fig. 21-40). A fracción HDL contén apoA-I, apoC-I, apoC-II e outras apolipoproteínas (táboa 21-2), así como lecitina-colesterol-aciltransferase (LC AT), que cataliza a formación de ésteres de colesterol a partir da lecitina (fosfatidilcolina) e colesterol (fig. 21-41). O L CAT na superficie de partículas de HDL recén formadas converte o colesterol chylomicron e os residuos de fosfatidilcolina e VLDL en ésteres de colesterol, que comezan a formar o núcleo, transformando as partículas de HDL discoides recentemente formadas en partículas esféricas HDL maduras. Esta lipoproteína rica en colesterol é devolta ao fígado, onde o colesterol se "descarga", algo deste colesterol convértese en sales biliares.
Fig. 21-41. A reacción catalizada pola lecitina-colesterol-aciltransferase (L CAT). Este enzima está presente na superficie de partículas HDL e está activado por apoA-1 (un compoñente da fracción HDL). Os ésteres de colesterol acumúlanse dentro das partículas de HDL recén formadas, converténdose en HDL maduras.
O HDL pode ser absorbido no fígado por endocitosis mediada por receptores, pero polo menos algúns dos colesterol HDL son entregados a outros tecidos por outros mecanismos. As partículas HDL poden unirse ás proteínas do receptor SR-BI na membrana plasmática das células do fígado e no tecido esteroidexénico como as glándulas suprarrenais. Estes receptores non median a endocitose, senón a transferencia parcial e selectiva do colesterol e outros lípidos da fracción HDL á célula. A fracción HDL "esgotada" entra de novo no torrente sanguíneo, onde inclúe novas porcións de lípidos de chilomicronos e residuos de VLDL. O mesmo HDL tamén pode captar o colesterol almacenado nos tecidos extrahepáticos e transferilo ao fígado mediante transporte do colesterol inverso (Fig. 21-40). Nunha das variantes de transporte inverso, a interacción do HDL resultante cos receptores SR-BI en células ricas en colesterol inicia a difusión pasiva do colesterol da superficie da célula en partículas de HDL, que logo transfire o colesterol de volta ao fígado. Noutra variante de transporte inverso nunha célula rica en colesterol, despois da clivaxe de HDL, apoA-I interactúa co transportador activo, a proteína ABC. ApoA-I (e presuntamente HDL) é absorbida por endocitose, logo secretada de novo, cargada de colesterol, que é transportada ao fígado.
A proteína ABC1 forma parte dunha gran familia de transportistas de moitos fármacos, estes transportistas ás veces chámanse transportadores ABC, xa que todos conteñen casetes de unión ATP (ATP - casettes de unión), tamén teñen dous dominios transmembrana con seis hélices transmembrana (ver cap. . 11, v. 1). Estas proteínas transfiren activamente moitos ións, aminoácidos, vitaminas, hormonas esteroides e sales biliares a través das membranas do plasma. Outro representante desta familia de portadores é a proteína CFTR, que con fibrosis quística está danada (ver engadido 11-3, v. 1).
Os ésteres de colesterol entran na célula mediante endocitose mediada por receptor
Cada partícula LDL no torrente sanguíneo contén apoB-100, que é recoñecido por proteínas receptoras específicas da superficie.Receptores de LDL na membrana das células que precisan captar o colesterol. A unión de LDL ao receptor LDL inicia endocitosis, debido á cal a LDL e o seu receptor móvense na célula dentro do endosoma (Fig. 21-42). O endosoma finalmente fúndese co lisosoma, que contén enzimas que hidrolizan os ésteres de colesterol, liberando colesterol e ácidos graxos no citosol. O ApoB-100 de LDL tamén se descompón para formar aminoácidos secretados no citosol, pero o receptor LDL evita a degradación e volve á superficie celular para participar de novo na captación de LDL. ApoB-100 tamén está presente en VLDL, pero o seu dominio de unión ao receptor non é capaz de unirse ao receptor LDL; a conversión de VLDLP a LDL fai que o dominio de unión ao receptor en apoB-100 sexa accesible. Esta vía de transporte do colesterol no sangue e a súa endocitose mediada por receptores nos tecidos diana foi estudada por Michael Brown e Joseph Goldstein.
Michael Brown e Joseph Goldstein
Fig. 21-42. Captación de colesterol por endocitose mediada por receptor.
O colesterol, que entra nas células deste xeito, pode ser incorporado ás membranas ou reesterificado por ACAT (Fig. 21-38) para o seu almacenamento no citosol dentro das pingas de lípidos. Cando hai suficiente colesterol dispoñible na fracción de sangue LDL, impídese a acumulación de exceso de colesterol intracelular reducindo a taxa de síntese.
O receptor de LDL tamén se une ao apoE e xoga un papel importante na absorción de residuos de chilomicronos e VLDL por parte do fígado. Non obstante, se os receptores LDL non están dispoñibles (como, por exemplo, nunha cepa de rato cun xen do receptor LDL que falta), os residuos e chilomicronos VLDL seguen sendo absorbidos polo fígado, aínda que o LDL non se absorbe. Isto indica a presenza dun sistema de reserva auxiliar para a endocitose mediada por receptor de residuos de VLDL e chilomicrón. Un dos receptores de reserva é a proteína LRP (proteína relacionada co receptor da lipoproteína), que está relacionada cos receptores de lipoproteínas, que se une a apoE e a outros ligandos.
Varios niveis de regulación da biosíntese do colesterol
A síntese de colesterol é un proceso complexo e enerxeticamente caro, polo que está claro que o organismo é beneficioso para ter un mecanismo para regular a biosíntese de colesterol, que repón a súa cantidade ademais do que vén cos alimentos. Nos mamíferos, a produción de colesterol está regulada pola concentración intracelular
colesterol e hormonas glucagón e insulina. A etapa de conversión de HMG - CoA en mevalonado (Fig. 21-34) limita a velocidade na vía metabólica da formación do colesterol (o punto principal de regulación). Esta reacción está catalizada pola HMG - CoA reductasa. A regulación en resposta a cambios nos niveis de colesterol está mediada por un elegante sistema de regulación transcripcional para un xen que codifica HMG - CoA reductasa. Este xen, xunto con máis de outros 20 xenes que codifican encimas que están implicados na absorción e síntese de colesterol e ácidos graxos insaturados, está controlado por unha pequena familia de proteínas chamadas proteínas que interactúan co elemento regulador de esterol da formación de proteínas (SREBP, proteínas de unión de elementos reguladores de esterol) . Despois da síntese, estas proteínas introdúcense no retículo endoplasmático. O único dominio SREBP amino-terminal soluble funciona como un activador de transcrición usando os mecanismos descritos en Ch. 28 (v. 3). Non obstante, este dominio non ten acceso ao núcleo e non pode participar na activación do xene mentres permaneza na molécula SREBP. Co fin de activar a transcrición do xene HMG - CoA reductasa e outros xenes, o dominio transcricionalmente activo está separado do resto de SREBP por escisión proteolítica. Cando o colesterol é alto, as proteínas SREBP están inactivas, fixadas nun ER nun complexo con outra proteína chamada SCAP (SREBP - proteína activadora de escisión) (Fig. 21-43). É SCAP o que une o colesterol e unha serie de outros esteroles, actuando como sensor de esterol. Cando o nivel de esterol é elevado, o complexo SCAP - SREBP interactúa probablemente con outra proteína, que mantén todo o complexo na ER. Cando o nivel de esteroles na célula baixa, o cambio conformacional no SCAP leva a perda de actividade de retención e o complexo SCAP - SREBP migra dentro das vesículas cara ao complexo de Golgi. No complexo de Golgi, as proteínas SREBP son divididas dúas veces por dúas proteases diferentes, e a segunda escisión libera o dominio amino-terminal no citosol. Este dominio móvese ao núcleo e activa a transcrición de xenes diana. O dominio proteico SREBP amino-terminal ten unha vida media curta e é degradado rapidamente polos proteasomas (ver fig. 27-48, t. 3). Cando o nivel de esterol sobe suficientemente, a liberación proteolítica dos dominios da proteína SR EBP queda bloqueada de novo e a degradación do proteasoma dos dominios activos existentes leva a unha rápida parada dos xenes diana.
Fig. 21-43. Activación de SR EBP. As proteínas SREB P que interactúan cun elemento regulado en esteroles (cor verde), inmediatamente despois da síntese, introdúcense no ER, formando un complexo con S CAP (cor vermella). (N e C denotan as extremidades amina e carboxilo das proteínas.) No estado unido ao S-CAP, as proteínas SRE BP están inactivas. Cando o nivel de esteroles diminúe, o complexo SR EBP-S CAP migra ao complexo de Golgi, e as proteínas SR EBP son secuenciadas por dúas proteases diferentes. O dominio proteico SR EBP liberado en aminoácido terminal migra ao núcleo, onde activa a transcrición de xenes regulados por esteroles.
A síntese de colesterol tamén está regulada por outros mecanismos (Fig. 21-44). O control hormonal está mediado pola modificación covalente da NM G-CoA reductasa. Este enzima existe en formas fosforiladas (inactivas) e desforforiladas (activas). O glucagón estimula a fosforilación (inactivación) do encima e a insulina favorece a desfosforilación, activando o encima e favorecendo a síntese do colesterol. As altas concentracións intracelulares de colesterol activan ASAT, o que aumenta a esterificación do colesterol por deposición. Finalmente, altos niveis de colesterol celular inhiben a transcrición dun xene que codifica un receptor de LDL, reducindo a produción deste receptor e, polo tanto, a absorción de colesterol do sangue.
Fig. 21-44. A regulación dos niveis de colesterol proporciona un equilibrio entre a síntese e a absorción do colesterol dos alimentos. O glágono facilita a fosforilación (inactivación) da NM G -CoA reductasa, a insulina favorece a defosforilación (activación). X: metabolitos non identificados do colesterol que estimulan a proteólise da NM G -CoA reductasa.
O colesterol non regulado pode levar a enfermidades graves nos humanos. Cando a cantidade total de colesterol sintetizado e colesterol obtido dos alimentos supera a cantidade necesaria para a montaxe de membrana, síntese de sales biliares e esteroides, poden aparecer acumulacións patolóxicas de colesterol nos vasos sanguíneos (placas ateroscleróticas), o que orixina o seu bloqueo (aterosclerose). Nos países industrializados, a insuficiencia cardíaca por obstrución das arterias coronarias é a principal causa de mortalidade. O desenvolvemento da aterosclerose está asociado a altos niveis de colesterol no sangue e especialmente a colesterol elevado tolerado pola fracción LDL; altos niveis de HDL no sangue, pola contra, afectan favorablemente ao estado dos vasos sanguíneos.
Con hipercolesterolemia hereditaria (un defecto xenético), o nivel de colesterol no sangue é moi elevado - aterosclerose severa nestas persoas xa na infancia. Debido a un receptor defectuoso de LDL, prodúcese unha absorción insuficiente mediada por un receptor de colesterol LDL. Como resultado, o colesterol non se elimina do torrente sanguíneo, acumúlase e contribúe á formación de placas ateroscleróticas. A síntese de colesterol endóxeno continúa, a pesar do exceso de colesterol en sangue, xa que o colesterol extracelular non pode entrar na célula para regular a síntese intracelular (Fig. 21-44).Para o tratamento de pacientes con hipercolesterolemia hereditaria e outras enfermidades asociadas a colesterol sérico elevado, úsanse clases de estatinas. Algunhas delas obtéñense de fontes naturais, mentres que outras son sintetizadas pola industria farmacéutica. As estatinas son similares ao mevalonato (engádese. 21-3) e son inhibidores competitivos da NMS-CoA reductasa.
Complemento 21-3. MEDICINA. A hipótese lipídica e a creación de estatinas
A enfermidade coronaria (CHD) é a principal causa de mortalidade nos países desenvolvidos. O estreitamento das arterias coronarias que transportan sangue ao corazón prodúcese como resultado da formación de depósitos graxos chamados placas ateroscleróticas; estas placas conteñen colesterol, proteínas fibrilares, calcio, coágulos de plaquetas e fragmentos de células. No século XX Houbo un debate activo sobre a relación entre a obstrución arterial (aterosclerose) e o colesterol no sangue. Estas discusións e investigacións activas nesta dirección levaron á creación de medicamentos eficaces que reducen o colesterol.
En 1913, N.N. Anichkov, un coñecido científico ruso e especialista no campo da patoloxía experimental, publicou un traballo no que demostrou que os coellos alimentados con alimentos ricos en colesterol desenvolven danos nos vasos sanguíneos que semellan placas ateroscleróticas nos vasos de persoas maiores. Anichkov realizou as súas investigacións durante varias décadas e publicou os resultados en coñecidas revistas occidentais. Por desgraza, os seus datos non se converteron na base dun modelo para o desenvolvemento da aterosclerose en humanos, xa que naquel momento prevalecía a hipótese de que esta enfermidade é un resultado natural do envellecemento e non se pode previr. Non obstante, a evidencia foi acumulando gradualmente unha relación entre o colesterol sérico e o desenvolvemento da aterosclerose (hipótese lipídica) e na década de 1960. algúns investigadores afirmaron explicitamente que esta enfermidade pode ser tratada con medicamentos. Non obstante, o punto de vista contrario existiu ata a publicación en 1984 dos resultados dun amplo estudo do papel do colesterol realizado polo Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos (Coronary Primary Prevention Trial). Demostrouse unha diminución estatisticamente significativa da frecuencia de infarto de miocardio e accidentes cerebrovasculares cunha diminución do colesterol no sangue. Neste estudo empregouse o colesterol, unha resina de intercambio de anión que une os ácidos biliares para baixar o colesterol. Os resultados estimularon a busca de novos medicamentos terapéuticos máis potentes. Debo dicir que no mundo científico, as dúbidas sobre a validez da hipótese lípida desapareceron completamente só coa chegada das estatinas a finais dos anos 80 - comezos dos noventa.
A primeira estatina foi descuberta por Akira Endo en Sankyo, en Tokio. Endo publicou o seu traballo en 1976, aínda que tratou o problema do metabolismo do colesterol durante varios anos. En 1971, suxeriu que os inhibidores da síntese do colesterol tamén poderían estar contidos nos produtores de cogomelos de antibióticos estudados naquel momento. Durante varios anos de traballo intensivo, analizou máis de 6.000 cultivos de cogomelos, ata chegar a un resultado positivo. O composto resultante chamouse compactina. Esta sustancia reduciu o colesterol en cans e monos. Estes estudos chamaron a atención de Michael Brown e Joseph Goldstein, da Universidade de Texas Southwestern Medical School. Brown e Goldstein, xunto con Endo, comezaron un estudo conxunto e confirmaron os seus datos. Os grandes éxitos dos primeiros ensaios clínicos implicaron ás empresas farmacéuticas no desenvolvemento destes novos fármacos. En Merck, un equipo dirixido por Alfred Alberts e Roy Wagelos lanzaron un novo cribado de cultivos de cogomelos e, como resultado de analizar un total de 18 culturas, descubriron outro medicamento activo. A nova substancia chámase lovastatina. Non obstante, ao mesmo tempo, creuse amplamente que a administración de altas doses de compactina a cans leva ao desenvolvemento de cancro e á busca de novas estatinas na década dos 80. foi suspendido Non obstante, para ese momento, os beneficios da utilización de estatinas para tratar pacientes con hipercolesterolemia familiar xa eran evidentes. Despois de numerosas consultas con expertos internacionais e da Administración de alimentos e drogas (FDA, Estados Unidos), Merck comezou a desenvolver lovastatina. Estudos extensos durante as dúas décadas seguintes non revelaron o efecto canceríxeno da lovastatina e a nova xeración de medicamentos que apareceron despois dela.
Fig. 1. As estatinas son inhibidores da reductasa de NM G-CoA. Comparación da estrutura do mevalonato e catro produtos farmacéuticos (estatinas) que inhiben a acción da NM G -CoA reductasa.
Estatinas inhiben a acción de HMG - CoA - reductasa, imitando a estrutura do mevalonato e, así, bloquean a síntese de colesterol. En pacientes con hipercolesterolemia causada por un defecto nunha copia do xen do receptor LDL, ao tomar lovastatina, os niveis de colesterol redúcense nun 30%. A droga é aínda máis eficaz en combinación con resinas especiais que unen os ácidos biliares e evitan a súa absorción inversa dos intestinos.
Actualmente, as estatinas úsanse máis frecuentemente para reducir o colesterol no plasma sanguíneo. Ao tomar calquera medicamento, xorde a pregunta sobre os seus efectos secundarios indesexables. Non obstante, no caso das estatinas, moitos efectos secundarios, en cambio, son positivos. Estes fármacos poden estimular o fluxo sanguíneo, fixar placas ateroscleróticas xa existentes (para que non se separen das paredes dos vasos sanguíneos e non interfiran co fluxo sanguíneo), inhiben a agregación plaquetaria e tamén debilitan os procesos inflamatorios nas paredes dos vasos sanguíneos. En pacientes que toman estatinas por primeira vez, estes efectos maniféstanse incluso antes de que os niveis de colesterol comecen a diminuír e, posiblemente, estean asociados á inhibición da síntese de isoprenoides. Por suposto, non todos os efectos secundarios das estatinas son beneficiosos. Nalgúns pacientes (normalmente entre os que toman estatinas en combinación con outros fármacos que reducen o colesterol), pode producirse dor muscular e debilidade muscular, e ás veces de forma bastante forte. Tamén se rexistran outros efectos secundarios bastante numerosos das estatinas que, afortunadamente, raramente se producen. Na gran maioría dos pacientes, tomar estatinas pode inhibir o desenvolvemento de enfermidades cardiovasculares. Como calquera outro medicamento, as estatinas só deben usarse segundo o recomendado polo seu médico.
Con unha ausencia hereditaria de HDL colesterol, os niveis de colesterol son moi baixos, coa enfermidade de Tánger, o colesterol practicamente non se determina. Os dous trastornos xenéticos resultan de mutacións na proteína ABC1. A fracción de colesterol sen HDL non pode capturar o colesterol das células deficientes de ABC1 e as células esgotadas de colesterol son eliminadas rapidamente do sangue e destruídas. Tanto a ausencia hereditaria da HDL como a enfermidade de Tánxer son moi raras (coñécense menos de 100 familias coa enfermidade de Tánxer en todo o mundo), pero estas enfermidades demostran o papel da proteína ABC1 na regulación dos niveis plasmáticos de HDL. Dado que os niveis baixos de HDL plasmática se correlacionan cunha elevada taxa de danos nas arterias coronarias, a proteína ABC1 pode ser un obxectivo útil para medicamentos deseñados para regular os niveis de HDL. ■
As hormonas esteroides fórmanse dividindo a cadea lateral do colesterol e a súa oxidación.
Unha persoa recibe todas as súas hormonas esteroides do colesterol (fig. 21-45). Na cortiza suprarrenal sintetízanse dúas clases de hormonas esteroides: mineralcorticoides,que regulan a absorción de ións inorgánicos (Na +, C l - e HC O 3 -) nos riles e glucocorticoides, que axudan a regular a gluconeoxénese e a reducir a resposta inflamatoria. As hormonas sexuais prodúcense nas células reprodutoras de homes e mulleres e na placenta. Entre eles proxesterona que regula o ciclo reprodutivo feminino, andrógenos (por exemplo, testosterona) e estróxenos (estradiol), que afectan o desenvolvemento de características sexuais secundarias en homes e mulleres, respectivamente. As hormonas esteroides teñen un efecto a concentracións moi baixas e polo tanto sintetízanse en cantidades relativamente pequenas. En comparación coas sales biliares, consúmase relativamente pouco colesterol para a produción de hormonas esteroides.
Fig. 21-45. Algunhas hormonas esteroides están formadas a partir do colesterol. As estruturas dalgúns destes compostos móstranse na Fig. 10-19, v.1.
A síntese de hormonas esteroides require a eliminación de varios ou todos os átomos de carbono da "cadea lateral" do anel D de colesterol C-17. A eliminación da cadea lateral prodúcese na mitocondria de tecidos esteroidexénicos. O proceso de eliminación consiste na hidroxilación de dous átomos de carbono adxacentes da cadea lateral (C-20 e C-22), logo a escisión do enlace entre eles (Fig. 21-46). A formación de varias hormonas tamén inclúe a introdución de átomos de osíxeno. Todas as reaccións de hidroxilación e oxidación durante a biosíntese de esteroides son catalizadas por oxidases de función mixta (engade 21-1) que usan NА D PH, O 2 e citocromo P-450 mitocondrial.
Fig. 21-46. Escisión da cadea lateral na síntese de hormonas esteroides. Neste sistema oxidasa cunha función mixta que oxida átomos de carbono adxacentes, o citocromo P-450 actúa como portador de electróns. Tamén participan no proceso proteínas transportadoras de electróns, adrenodoxina e adrenodoxina reductasa. Este sistema de división en cadea lateral atopouse na mitocondria da córtex suprarrenal, onde ten lugar a produción activa de esteroides. A pregnenolona é un precursor de todas as outras hormonas esteroides (Fig. 21-45).
Os intermedios de biosíntese do colesterol están implicados en moitas outras vías metabólicas.
Ademais do seu papel como intermediario da biosíntese de colesterol, o pirofosfato de isopentenil serve como precursor activado na síntese dun gran número de biomoléculas que realizan diversas funcións biolóxicas (Fig. 21-47). Estes inclúen vitaminas A, E e K, pigmentos vexetais como o caroteno e a cadea de fitol da clorofila, caucho natural, moitos aceites esenciais (por exemplo, a fragante base de aceite de limón, eucalipto, almizcle), a hormona xuvenil dos insectos que regula a metamorfose, os dolicoles, que ser portadores solubles en lípidos na síntese complexa de polisacáridos, ubiquinona e plastoquinona - portadores de electróns en mitocondrias e cloroplastos. Todas estas moléculas son isoprenoides en estrutura. Atopáronse máis de 20.000 isoprenoides na natureza, e céntranse outros novos cada ano.
Fig. 21-47. A imaxe global da biosíntese de isoprenoides. As estruturas da maioría dos produtos finais que aquí se presentan recóllense. 10 (v. 1).
A prenilación (unión covalente dun isoprenoide, ver Fig. 27-35) é un mecanismo común polo que as proteínas se anclan na superficie interna das membranas das células dos mamíferos (ver Fig. 11-14). Nalgunhas proteínas, o lípido unido está representado por un grupo 15-carbono farnesilo, noutras é un grupo xeranilo de 20 carbonos. Estes dous tipos de lípidos unen enzimas diferentes. É posible que as reaccións de prenilación dirixan as proteínas a distintas membranas dependendo do lípido. A prilinación de proteínas é outro papel importante para os derivados do isopreno: participantes da vía metabólica do colesterol.
Resumo da Sección 21.4 Biosíntese de Colesterol, Esteroides e Isoprenoides
■ O colesterol fórmase a partir de acetil-CoA nunha secuencia de reacción complexa mediante intermedios como β-hidroxi-β-metilglutaryl-CoA, mevalonato, dous pirofosfato de dimetilalilo de isopreno activado e pirofosfato de isopentenil. A condensación das unidades de isopreno dá squaleno non cíclico, que se cicliza para formar un sistema de aneis condensados e unha cadea lateral de esteroides.
■ A síntese do colesterol está baixo control hormonal e, ademais, está inhibida ao aumentar as concentracións de colesterol intracelular, que se produce mediante modificación covalente e regulación da transcrición.
■ O colesterol e os ésteres de colesterol son transportados polo sangue como lipoproteínas plasmáticas. A fracción VLDL transfire o colesterol, os ésteres de colesterol e os triacilgliceroles do fígado a outros tecidos, onde os triacilgliceroles son escindidos pola lipoproteína lipase e VLDL convértese en LDL. A fracción LDL enriquecida en ésteres de colesterol e colesterol é indirectamente capturada polos receptores por endocitosis, mentres que a apolipoproteína B-100 en LDL é recoñecida polos receptores de membrana plasmática. O HDL elimina o colesterol do sangue, transferíndoo ao fígado. As condicións nutricionais ou defectos xenéticos no metabolismo do colesterol poden levar a aterosclerose e infarto de miocardio.
■ As hormonas esteroides (glucocorticoides, mineralocorticoides e hormonas sexuais) fórmanse a partir do colesterol ao cambiar a cadea lateral e introducir átomos de osíxeno no sistema esteroide dos aneis. Moitos outros compostos isoprenoides son producidos a partir do mevalonato mediante condensación de pirofosfato de isopentenil e pirofosfato de dimetilalilo xunto con colesterol.
■ A prenilación de certas proteínas diríxea a sitios de unión coas membranas celulares e é importante para a súa actividade biolóxica.
Pregunta 48. Regulación do metabolismo de ácidos graxos altos (β-oxidación e biosíntese). Síntese de malonil CoA. Acetil CoA carboxilase, regulación da súa actividade. Transporte de acilo Co-a pola membrana interna das mitocondrias.
Principal
consúmase a cantidade de fenilalanina
de 2 xeitos:
acéndese
en esquíos,
xiros
na tirosina.
Xiro
a fenilalanina á tirosina principalmente
necesario para eliminar o exceso
fenilalanina, desde altas concentracións
É tóxico para as células. Educación
a tirosina non importa
xa que a falta deste aminoácido
en células practicamente non sucede.
Principal
comeza o metabolismo da fenilalanina
coa súa hidroxilación (Fig. 9-29), en
obtendo tirosina.
Esta reacción está catalizada por un específico
monooxia-nase - fenilalanina hidra (zsilase,
que serve de coproductor
tetrahidrobiopterina (N4BP).
Tamén depende a actividade do encima
a presenza de Fe2.
En
o fígado é principalmente mobilización acelerada
glicóxeno (ver sección 7). Non obstante existencias
o glicóxeno no fígado está esgotado
18-24 horas de xaxún. Fonte principal
glicosa a medida que se esgotan as existencias
o glicóxeno convértese en gluconeoxénese,
que comeza a acelerar a través
Fig.
11-29. Cambios metabólicos importantes
enerxía ao cambiar de absorbente
estado postabsorbente. CT
- corpos cetonas, FA - ácidos graxos.
4-6 h
despois da última comida. Substratos
o glicerol úsase para a síntese de glicosa,
aminoácidos e lactato. En alto
taxa de síntese de concentración de glucagón
ácidos graxos reducidos debido a
fosforilación e inactivación
Carboxilasa e velocidade de acetil CoA
aumenta a oxidación p. Non obstante,
aumento da subministración de graxa para o fígado
ácidos transportados
de depósitos de graxa. Formouse acetil-CoA
na oxidación de ácidos graxos úsase
no fígado para a síntese de corpos cetonas.
En
tecido adiposo con concentración crecente
taxa de síntese reducida de glucagón
Estímase a TAG e a lipólise. Estimulación
lipólise: resultado de activación
lipasa TAG sensible ás hormonas
adipocitos baixo a influencia do glucagón.
Os ácidos graxos cobran importancia
fontes de enerxía no fígado, músculos e
tecido adiposo.
Entón
así, no período de posabsorción
Mantense a concentración de glicosa no sangue
ao nivel de 80-100 mg / dl, e ao nivel de graxas
aumentan os ácidos e os cetonas.
Azucre
A diabetes é unha enfermidade que se produce
por absoluto ou relativo
deficiencia de insulina.
A.
As principais formas clínicas de azucre
diabete
Segundo
Organización Mundial
diabete sanitario
clasificados segundo as diferenzas
factores xenéticos e clínicos
dúas formas principais: a diabetes
Tipo I: dependente da insulina (IDDM) e diabetes
Tipo II - non independente de insulina (NIDDM).
Regulación
síntese de zhk Enzima reguladora
síntese de lcd - acetil CoA carboxilase.
Este encima está regulado por varios
xeitos.
Activación / disociación
complexos de subunidades enzimáticas. En
forma inactiva de acetil CoA carboxilase
representa complexos separados,
cada unha delas consta de 4 subunidades.
O activador da encima é o citrato. Estimula
combinación de complexos, como resultado
polo que aumenta a actividade encimática
. Inhibidor-palmitoyl-CoA. El chama
disociación complexa e diminución
actividade encimática
Fosforilación / Desfosforilación
acetil CoA carboxilase. En
estado de posabsorción ou
traballo físico glucagonizado
adrenalina mediante adenilato ciclase
o sistema está activado pola procinase A e
estimular a fosforilación da subunidade
acetil CoA carboxilase. Fosforilados
a enzima está inactiva e a síntese de graxa
os ácidos detense.
Absorbente
a insulina periódica activa a fosfatase,
e a acetil-CoA carboxilase entra
estado desfosforilado. Entón
baixo a influencia do citrato ocorre
polimerización dos protómeros da encima e
el faise activo. Ademais da activación
encima, citrato realiza outra
función na síntese de LCD. Absorbente
período nas mitocondrias das células do fígado
acumula citrato, en que
o residuo acilo é transportado a
citosol.
Regulación
Taxas de oxidación β.
Vía metabólica de oxidación,,
firmemente ligado ao traballo do CPE e xeral
xeitos de catabolismo. Polo tanto a súa velocidade
regulado por necesidade celular
enerxía é dicir polas relacións de ATP / ADP e NADH / NAD, así como pola taxa de reacción de CPE e
vía común do catabolismo. Velocidade
A oxidación β nos tecidos depende da dispoñibilidade
substrato, é dicir.
sobre a cantidade de graxa
ácidos que entran nas mitocondrias.
Concentración de ácidos graxos
o sangue sobe ao activarse
lipólise no tecido adiposo durante o xaxún
baixo a influencia do glucagón e durante o físico
traballo baixo a influencia da adrenalina. Nestas
os ácidos graxos fanse
fonte de enerxía predominante
como consecuencia de músculos e fígado
As oxidacións β están formadas por inhibición do NADH e acetil-CoA
complexo de piruvato deshidroxenase.
Transformación de formación de piruvato
a glicosa a acetil-CoA diminúe.
Os metabolitos intermedios acumúlanse
glicólise e, en particular, glicosa-6-fosfato.
A glucosa-6-fosfato inhibe a hexokinase
e, polo tanto, desanima
o uso de glicosa no proceso
glicólise. Polo tanto, o predominante
uso de lcd como fonte principal
enerxía no tecido muscular e no fígado
aforra glicosa para o tecido nervioso e
glóbulos vermellos.
Rate-velocidade de oxidación tamén
depende da actividade encimática
carnitina aciltransferases I.
No fígado, inhibe este encima.
malonil CoA, unha substancia formada
con biosíntese de lcd. No período absorbente
a glicólise actívase no fígado e
aumenta a formación de acetil-CoA
do piruvato. Primeira reacción de síntese
conversión lcd de acetil-CoA en malonil-CoA.
O malonil-CoA inhibe a oxidación β do lcd,
que se pode usar para a síntese
graxa.
Educación
malonil-CoA de acetil-CoA-regulador
reacción en biosíntese lcd. Primeira reacción
conversión lcd de síntese de acetil-CoA a
malonil CoA. Enzima catalítica
esta reacción (acetil Coa carboxilase),
pertencen á clase das ligases. El contén
biotina unida covalentemente. Na primeira
fase de reacción covalente co2
únese á biotina debido á enerxía
O ATP, na fase 2 COO- transfírense
en acetil-CoA para formar malonil-CoA.
Actividade enzimática da acetil co Carboxilase
determina a velocidade de todas as posteriores
reaccións de síntese lc
citrate activa unha encima en citosol
acetil CoA carboxilase. Malonyl CoA en
á súa vez inhibe a transferencia de maior
ácidos graxos de citosol a matriz
actividade inhibidora das mitocondrias
acetil CoA externo: carnitina aciltransferase,
desactivando así a oxidación de maior
ácidos graxos.
Oxaloacetato de acetilo-CoA →
Citrato HS-CoA
HSCOA Citrato ATP → Acetil-CoA ADP Pi Oxaloacetato
Acetil-CoA
no citoplasma serve como substrato inicial
en para a síntese de lcd e oxaloacetato en
o citosol sofre transformacións en
o resultado do cal se forma piruvato.
Biosíntese de colesterol
A biosíntese do colesterol ten lugar no retículo endoplasmático. A fonte de todos os átomos de carbono na molécula é o acetil-SCoA, que provén de mitocondrias no citrato, do mesmo xeito que na síntese de ácidos graxos. A biosíntese de colesterol consume 18 moléculas de ATP e 13 moléculas de NADPH.
A formación de colesterol prodúcese en máis de 30 reaccións, que se poden agrupar en varias etapas.
1. Síntese do ácido mevalónico.
As dúas primeiras reaccións de síntese coinciden coas reaccións de cetoxénese, pero despois da síntese de 3-hidroxi-3-metilglutarilo-ScoA, a enzima entra hidroximetil-glutarilo-ScoA reductasa (HMG-SCOA reductasa), formando ácido mevalónico.
 |
