Diabetes con fosfato en nenos: causas e síntomas

Diabetes con fosfato - unha violación xeneticamente causada polo metabolismo mineral, na que sofre a absorción e asimilación de compostos de fósforo no corpo, o que conduce á patoloxía do sistema esquelético. Segundo os últimos datos, trátase dun conxunto de enfermidades hereditarias. Maniféstase por hipotensión muscular, raquitismo do esqueleto (deformidades varus dos ósos das extremidades inferiores, raquitismo e outros), retraso do crecemento. O diagnóstico da diabetes de fosfato baséase nos resultados das probas de laboratorio de sangue e orina (nivel de fosfatase alcalina, ións de calcio, forma activa de vitamina D) e análises xenéticas moleculares. O tratamento desta enfermidade realízase prescribindo altas doses de vitamina D, compostos de fósforo e calcio, unha corrección ortopédica ou cirúrxica de deformidades esqueléticas.

Información xeral

A diabetes fosfato (raquitismo resistente á vitamina D) é o nome colectivo dunha serie de tubulopatías determinadas xeneticamente (trastornos patolóxicos do transporte de substancias nos túbulos dos riles), nas que a reabsorción de ións fosfato está afectada polo desenvolvemento da súa deficiencia no corpo. Unha das formas familiares máis comúns desta enfermidade, transmitida por un mecanismo dominante ligado ao cromosoma X, foi descrita en 1937. Nos anos posteriores, os xenetistas revelaron varios tipos máis de diabetes fosfatado con diferentes etioloxías, transmisión hereditaria e cadro clínico. Non obstante, todas elas teñen características comúns: están causadas pola absorción deteriorada de fósforo nos riles, caracterízanse por síntomas semellantes ao raquitismo e son algo resistentes ao uso de dosificación habitual de vitamina D. Hoxe en día identificáronse formas familiares de diabetes fosfato, cuxa transmisión está ligada ao cromosoma X ( dominante e recesivo), autosómico dominante e autosómico recesivo. A prevalencia das variedades máis comúns desta condición é de 1:20 000 (forma dominante ligada á X), outros tipos son moito menos comúns.

Causas e clasificación da diabetes de fosfatos

A pesar da pronunciada heteroxeneidade xenética da diabetes fosfata, as causas inmediatas da hipofosfatemia en diferentes formas da enfermidade son as mesmas, unha violación da absorción inversa (reabsorción) de fosfatos nos túbulos convolucos dos riles. Isto permítelle atribuír esta condición a tubulopatías ou patoloxías do sistema urinario, sen embargo, cando se produce, todo o corpo e especialmente o sistema músculo-esquelético sofre. Ademais, algunhas formas de diabetes fosfato van acompañadas dunha absorción prexudicada de calcio nos intestinos e riles, o desenvolvemento de urolitíase, actividade anormal das glándulas paratiroides. Existe unha clara correlación entre as variedades xenéticas e as clínicas da enfermidade, o que nos permite construír unha clasificación clara e xeralmente aceptada que inclúa 5 formas de patoloxía.

Diabetes fosfato dominante ligados á X - é a variante máis común desta patoloxía, debido a unha mutación do xene PHEX. Codifica unha enzima chamada endopeptidasa, que controla a actividade das canles iónicas dos riles e do intestino delgado. Como consecuencia dun defecto xenético, a enzima obtida é incapaz de desempeñar as súas funcións, polo que o transporte activo de ións fosfato a través da membrana celular nos órganos anteriores diminúe de forma brusca. Isto leva a un aumento da perda de ións fosfato na urina e á dificultade da súa absorción no tracto gastrointestinal, debido á que a hipofosfatemia se desenvolve no sangue e prodúcense cambios similares ao raquitismo no tecido óseo debido a unha deficiencia de compoñentes minerais.

Diabetes con fosfato recesivo ligados á X - a diferenza da versión anterior, só afecta aos homes, mentres que as mulleres só poden actuar como portadoras do xene patolóxico. A causa desta forma da enfermidade é unha mutación do xene CLCN5, que codifica unha secuencia de canles de ións proteína-cloro. Como consecuencia dun defecto xenético, o transporte de todos os ións (incluídos fosfatos) a través das membranas das células epiteliais de nefron está molesto, debido a que se produce diabete fosfato.

Diabetes fosfato autosómico dominante - unha forma da enfermidade causada por unha mutación do xene FGF23 situado no 12º cromosoma. O produto da súa expresión é unha proteína que erroneamente se chama factor de crecemento do fibroblasto-23, aínda que é secretada principalmente por osteoblastos e acelera a excreción de ións fosfato na urina. A diabetes fosfata desenvólvese con mutacións de FGF23, como resultado da cal a proteína que produce faise resistente á acción das proteases do sangue, debido á que se acumula e, en consecuencia, o efecto intensifícase co desenvolvemento da hipofosfatemia. Este tipo de enfermidade considérase unha forma relativamente leve de diabetes fosfato.

Diabetes fosfato autosómico recesivo É un tipo de patoloxía bastante rara causada por mutacións no xene DMP1 localizado no 4º cromosoma. O xene codifica unha fosforoproteína matriz ácida, formada principalmente en dentina e tecido óseo, onde regula o seu desenvolvemento. A patoxénese da diabetes fosfatada nesta variante xenética non foi estudada a fondo.

Diabetes fosfato autosómico recesivo con hipercalciuria - tamén unha variante rara desta enfermidade, causada por unha mutación do xene SLC34A3 situado no 9º cromosoma. Codifica a secuencia da canle dependente do sodio dos ións fosfato nos riles e, cun defecto na estrutura, leva a un aumento da excreción de calcio e fósforo na urina cunha diminución simultánea do plasma.

Tamén hai formas de diabetes fosfato, acompañadas de hiperparatiroidismo, urolitíase e outros trastornos. Algunhas variedades desta enfermidade están asociadas a xenes como ENPP1, SLC34A1 e algúns outros. Aínda está en curso un estudo sobre todas as posibles causas da diabetes fosfatada.

Síntomas da diabetes de fosfato

As manifestacións da diabetes fosfatada debido á heteroxeneidade xenética desta enfermidade caracterízanse por un rango bastante intenso de severidade - desde un curso case asintomático ata trastornos graves obvios. Algúns casos de patoloxía (por exemplo, debido a mutacións no xene FGF23) pódense manifestar só por hipofosfatemia e un aumento do nivel de fósforo na orina, mentres que non hai síntomas clínicos. Non obstante, a maioría das veces, a diabetes fosfatada leva a unha imaxe de raquitismo típico e desenvólvese principalmente na infancia - 1-2 anos, pouco despois de que o neno comece a camiñar.

A hipotensión muscular desde a infancia pode ser unha das primeiras manifestacións da diabetes fosfato, pero non se observa en todos os casos. Na maioría das veces, o desenvolvemento da enfermidade comeza cunha deformación en forma de O das pernas, o que pode levar a un ritmo deteriorado. Coa maior evolución da diabetes de fosfato, pódense producir outros signos clínicos de raquitismo: retraso do crecemento e desenvolvemento físico, formación de dentes prexudicada (especialmente cunha forma autosómica recesiva da enfermidade), alopecia. Son fracturas patolóxicas, a aparición de raquitismo "rosario", un engrosamento das metafíses dos ósos das extremidades. Tamén, con diabetes fosfatado, pódese observar dor nas costas (normalmente de carácter neurolóxico) e ósos, en poucas ocasións, debido a dor nas pernas, o neno está privado da oportunidade de camiñar. Os trastornos do desenvolvemento intelectual nesta enfermidade, por regra xeral, non se notan.

Diagnóstico de diabetes fosfato

Un dos primeiros métodos para diagnosticar a diabetes fosfato é un exame xeral dun neno enfermo e un estudo da reacción da enfermidade ao uso de doses habituais de vitamina D. Por regra xeral, con esta patoloxía hai un cadro clínico de raquíticos con resistencia ao uso de drogas tradicionais desta vitamina (aceite de peixe, solución de aceite) . Para unha determinación máis precisa da diabetes fosfato empregando métodos de estudos bioquímicos de sangue e orina, estudos de raios X, análises xenéticas moleculares. Unha manifestación constante desta enfermidade é a hipofosfatemia ou unha diminución do nivel de ións fosfato no plasma sanguíneo, que se determina como parte dunha análise bioquímica. Ao mesmo tempo, o nivel de calcio pode ser normal ou incluso aumentar, con todo, algunhas formas de diabetes fosfato (debido a mutacións no xene SLC34A3) tamén se caracterizan por hipocalcemia. Tamén, con diabetes fosfatado, pode producirse un aumento do nivel de fosfatase alcalina e ás veces un aumento do nivel de hormonas paratiroides. Unha proba bioquímica de orina revela unha alta excreción de fósforo (hiperfosfaturia) e, nalgúns casos, hipercalciuria.

Os estudos radiolóxicos da diabetes fosfata determinan os signos clásicos de raquitismo: deformación dos ósos das pernas, xeonllos e cadeiras, presenza de osteoporose (nalgúns casos, pode ocorrer osteosclerose local) e osteomalacia. A estrutura dos ósos cambia - a capa cortical engrosa, o patrón trabecular faise máis groso, a diáfise amplíase. Moitas veces, a idade de radiografía ósea con diabetes fosfato está significativamente por detrás do real, o que indica un atraso no desenvolvemento do esqueleto. A xenética moderna permite diagnosticar case todo tipo desta enfermidade, por regra xeral, úsase o método de secuenciación directa de xenes asociados á patoloxía. Nalgúns casos, un historial xenético do paciente pode indicar a natureza xenética da diabetes fosfatada.

Tratamento da diabetes con fosfato

A diabetes con fosfato é tratada cunha combinación de vitaminoterapia, técnicas ortopédicas e ás veces cirúrxicas. A pesar do outro nome desta patoloxía (raquitismo resistente á vitamina D), esta vitamina úsase activamente no tratamento desta condición, pero as dosas deberían aumentarse significativamente. Ademais, aos pacientes con diabetes fosfato se lles prescriben preparados de calcio e fósforo, vitaminas A, E e grupo B. É importante que a terapia con vitaminas solubles en graxa (especialmente D e A) se realice exclusivamente baixo a supervisión dun médico e cunha observación atenta das dosificaciones para evitar reaccións adversas non desexadas e complicacións. Para controlar a eficacia da terapia e a corrección da dose prescrita do medicamento, realízase unha medición regular do nivel de fosfato e calcio na urina. En formas especialmente graves de diabetes con fosfato, o uso de vitamina D pode estar indicado de por vida.

No diagnóstico precoz desta enfermidade, o seu tratamento inclúe necesariamente a prevención de trastornos esqueléticos mediante técnicas ortopédicas xeralmente aceptadas: levar un vendaje para a columna vertebral. Cunha detección posterior de diabetes fosfato con graves deformidades esqueléticas, pode indicarse unha corrección cirúrxica. As formas asintomáticas desta enfermidade, manifestada só por hipofosfatemia e hiperfosfaturia, segundo a maioría dos expertos, non precisan un tratamento intensivo. Non obstante, é necesario un coidadoso control do estado do esqueleto, do sistema muscular e dos riles (prevención da urolitíase), que un endocrinólogo leva a cabo mediante recoñecementos médicos periódicos.

Previsión e prevención da diabetes fosfato

O pronóstico da diabetes con fosfato pode ser diferente e depende de moitos factores: o tipo de enfermidade, a gravidade dos síntomas, a idade para determinar a patoloxía e o comezo do tratamento correcto. Máis a miúdo, o prognóstico é favorable, pero pode persistir a necesidade permanente de usar preparados de vitamina D, calcio e fósforo. As deformidades esqueléticas marcadas derivadas dun diagnóstico tardío ou dun tratamento inadecuado da diabetes fosfata poden prexudicar a calidade de vida do paciente. A prevención desta enfermidade hereditaria só é posible baixo asesoramento xenético e médico dos pais antes de concibir un fillo, para algunhas formas desenvolvéronse métodos de diagnóstico prenatal.

Causas e variedades da diabetes fosfatada

As primeiras descricións da enfermidade apareceron no século XX. O paciente rexistrouse coa variante máis común de raquitismo hipofosfatémico e comprobouse o papel da herdanza na súa aparición. Máis tarde, tamén se identificaron outros tipos de diabete fosfato, tanto con características comúns como as súas causas, tipo de herdanza e características do curso. Debaixo habilitamos os principais.

Raquitismo hipofosfatémico ligado á X. Esta é unha das enfermidades máis comúns como o raquitismo, a súa frecuencia é de 1: 20.000 da poboación infantil. A causa desta patoloxía considérase unha mutación no xene PHEX que codifica a actividade do encima endopeptidasa implicada na activación e degradación de varias hormonas péptidas. Neste caso, prodúcese unha deficiencia de proteínas, transportando compostos de fósforo nos túbulos do nefron (unha unidade estrutural do ril) e intestinos, o que conduce á perda de ións de fósforo na urina e unha deterioración da absorción no tracto dixestivo. Así, o metabolismo do fósforo-calcio está interrompido no corpo, e prodúcense varios síntomas patolóxicos asociados a este. O curso da enfermidade vese agravado polo deterioro do metabolismo da vitamina D nos hepatocitos (células do fígado) e a excesiva secreción das glándulas paratiroides pola hormona paratiroide.
Raquitismo hipofosfatémico dominante autosómico. Esta forma da enfermidade é menos común que a anterior e ten un curso menos grave. Está asociado a unha mutación do xene FGF-23, cariotipado no cromosoma 12. Este xen é un factor circulante que é sintetizado polos osteocitos (células óseas) para inhibir a reabsorción renal (reabsorción da orina) de fosfatos. Con un aumento da súa actividade no sangue, obsérvase hipofosfatemia.
Raquitismo hipofosfatémico recesivo autosómico. Esta variante da diabetes fosfato débese a unha mutación no xene DMP1, responsable da síntese dunha proteína ósea específica que participa na regulación da proliferación de osteoblastos indiferenciados (células óseas inmaduras). Tamén aumenta a perda de fósforo na orina a unha concentración normal de hormona paratiroide e calcitriol.
Raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria. Esta é unha patoloxía bastante rara debido a unha mutación do xene SLC34A3, que codifica a actividade dos cotransportadores de fosfato sódico, que proporcionan o transporte transmembrana de substancias nos túbulos renais e homeostase do fosfato. Caracterízase pola perda de fósforo e calcio na orina, un aumento da actividade do calcitriol e o desenvolvemento de raquitismo.

O curso clínico da diabetes fosfatado é polimórfico. A enfermidade adoita debutar na primeira infancia, pero pode manifestarse máis tarde - aos 7-9 anos. Ademais, a gravidade dos síntomas patolóxicos tamén pode ser diferente. Nalgúns casos, a enfermidade ten un curso asintomático e maniféstase por leves cambios no metabolismo do fósforo-calcio. Non obstante, o raquitismo hipofosfatémico ten moitas veces un cadro clínico pronunciado:

retraso nas taxas de desenvolvemento físico e crecemento,
deformidades esqueléticas (deformidade varus das extremidades inferiores, "raquitismo" nas costelas, engrosamento dos ósos tubulares distais do antebrazo, deformación do cranio),
cambio no ritmo do bebé (se asemella a pato)
violación da formación de dentes
fracturas patolóxicas,
dor ósea, etc.

A hipotensión muscular, característica dos verdadeiros raquitismos, adoita estar ausente na diabetes de fosfatos.

O desenvolvemento intelectual nesta enfermidade non sofre.

Diagnósticos

O diagnóstico da diabetes fosfatada en nenos baséase nun cadro clínico típico, datos dun exame físico e exame. O diagnóstico é confirmado polos resultados de estudos de laboratorio e instrumentais:

cambios na proba de sangue (hipofosfatemia, aumento da fosfatase alcalina, niveis normais ou elevados de hormona paratiroide e calcitonina) e de orina (hiperfosfaturia, diminución da reabsorción de fosfato nos túbulos renales, aumento da excreción de calcio só con raquitismo hipofosfatémico con calcuria),
Datos de raios X (signos de osteoporose sistémica, deformidades óseas, cambios na estrutura ósea, osteomalacia).

Ás veces no inicio da enfermidade, a estes pacientes son diagnosticados con raquitismo e a medicación prescríbese con vitamina D, tal terapia non dá resultados e dá razón a sospeitar de diabete fosfato nun neno. Se é necesario, en tales casos pódese asignar un estudo xenético molecular para identificar defectos xenéticos.

A combinación de hipofosfatemia e raquitismo das extremidades tamén se observa nalgunhas outras condicións patolóxicas coas que se debe realizar un diagnóstico diferencial:

enfermidade renal (acidosis tubular renal, enfermidade renal crónica) e fígado (cirrosis),
patoloxía endocrina (hiperfunción das glándulas paratiroides),
malabsorción en colite ulcerativa, enteropatía celíaca,
deficiencia alimentaria (alimentaria) de vitamina D e fósforo,
tomando certos medicamentos.

O tratamento comprensivo de raquitismo hipofosfatémico debería comezar nos primeiros estadios da enfermidade. En primeiro lugar, está dirixido á corrección de trastornos metabólicos e á prevención de deformidades óseas. Cando se prescribe, tense en conta a actividade do proceso e a tolerancia individual aos medicamentos.

A base do efecto terapéutico é a terapia a longo prazo con altas doses de vitamina D. Prescríbese:

con raquitismo activo no tecido óseo,
perda de compostos de fósforo na orina,
aumento dos niveis de fosfatase alcalina no sangue,
na fase de preparación para a cirurxía para corrixir as deformidades esqueléticas.

As doses iniciais de vitamina D son de 10.000-20000 UI por día. O seu aumento adicional realízase baixo o control de indicadores do metabolismo do fósforo-calcio no sangue. A dose máxima diaria pode ser moi alta e ás veces pode chegar a 250.000-300.000 UI.

Ante a intolerancia individual á vitamina D, así como a hipercalciuria grave, considérase inapropiado o nomeamento de tal tratamento.

Ademais da vitamina D, recoméndase que estes pacientes tomen:

preparados de fósforo e calcio,
mestura de citrato (dentro de 6 meses para mellorar a absorción destes oligoelementos),
hormona de crecemento.

Durante un período de alta actividade do proceso, aconséllase descansar na cama despois de realizar a remisión: masaxe terapéutica, actividade física dosificada e tratamento de spa.

Os criterios para a eficacia da terapia conservadora son:

benestar xeral,
aceleración do crecemento,
normalización do metabolismo do fósforo no corpo,
dinámica radiolóxica positiva (restauración da estrutura ósea normal).

En presenza de deformidades óseas pronunciadas fronte aos antecedentes de remisión clínica e de laboratorio, realízase a súa corrección cirúrxica. Para isto pódense utilizar os seguintes métodos:

osteotomía (disección) de ósos tubulares longos con corrección do eixe das extremidades,
inmobilización das extremidades mediante o dispositivo de distracción e compresión de Ilizarov.

Estas operacións deben realizarse só despois dunha terapia conservadora prolongada e un exame minucioso.

Con que médico contactar

Se se sospeita diabete fosfato, é necesario consultar un pediatra que, despois dun primeiro exame, remitirá ao neno para que o consulte cun endocrinólogo, ortopedista e nefrólogo. O tratamento implica un masaxista, fisioterapeuta, especialista en terapia de exercicios e nutrición terapéutica. Se é necesario, o tratamento realízase por un cirurxián ortopédico.